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Riesgo de Mejora Dependiente de Anticuerpos con Vacunas para el Coronavirus


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He tenido varias preguntas sobre la mejora dependiente de anticuerpos, que siempre ha sido una preocupación a medida que se desarrollaron las vacunas contra el coronavirus. Pensé que valdría la pena echar un vistazo a lo que sabemos al respecto, por qué uno podría estar preocupado y por qué (por otro lado) uno podría tener esperanzas.

La definición simple de ADE es “generar anticuerpos que no protegen, pero que en realidad empeoran una infección viral”. Y obviamente, eso es lo contrario de lo que quieres. Recuerde que existen anticuerpos "neutralizantes" en lugar de anticuerpos no neutralizantes: un anticuerpo neutralizante, como su nombre lo indica, se une a su objetivo de una manera que apaga su función. Por lo general, eso se hace bloqueando el "extremo comercial" de una proteína determinada, sofocando la superficie de unión que necesitaría para hacer su trabajo habitual. Para el coronavirus, un ejemplo sencillo de un anticuerpo neutralizante sería el que se une a la punta de la proteína Spike, el dominio de unión al receptor (RBD) que es la parte que reconoce y se une a la proteína ACE2 humana en la superficie celular. Bloquea eso lo suficientemente a fondo,y parecería que ha bloqueado la capacidad del virus para infectar sus células.

Hay otras formas, como deja en claro esta publicación de blog a principios de este año (¡o intenta hacerlo!) No es necesario limitar completamente el final de la proteína Spike para apagarla; resulta que puede unir un anticuerpo más abajo del Spike y neutralizar, siempre que interfiera con los cambios estructurales que la proteína Spike necesita experimentar cuando comienza a unirse a la membrana celular humana. Hay una subunidad completa de Spike (S2) que está involucrada en el paso de fusión de la membrana, por lo que lanzar una llave inglesa también funcionará para usted. Las proteínas hacen todo tipo de ajustes a medida que encajan entre sí: esta parte tiene que desplazarse hacia abajo y hacia atrás, ese vínculo tiene que rotar y algunos de esos ajustes pueden no ser negociables (y por lo tanto objetivos para bloquear todo el proceso).

Por lo tanto, hay muchas formas de obtener anticuerpos neutralizantes, con varias formas de unirse a la proteína Spike y también a otras proteínas del coronavirus. Pero también hay muchas formas de obtener anticuerpos no neutralizantes, que se adhieren a alguna parte de la partícula de coronavirus sin causarle muchos inconvenientes. Eso es obviamente inútil, y la mejora dependiente de anticuerpos reduce las cosas a otro nivel, de inútil a completamente dañino. Con ADE, la unión de dicho anticuerpo en realidad ayudael virus, (por ejemplo) facilitando que el virus sea absorbido a través de las membranas externas de las células humanas. Otra posibilidad es que un anticuerpo que sería neutralizante si estuviera presente en cantidades suficientes pueda en realidad potenciar la infección en diluciones más bajas, lo que también se ha observado con los anticuerpos de la influenza y otros virus . Esto parece deberse a la agregación de partículas virales, aunque otros factores podrían estar en juego.

Realmente no quiere ADE a través de ninguno de estos mecanismos: suceden cosas malas. La fiebre del dengue es un ejemplo clásico , porque infecta a los seres humanos a través de cuatro serotipos distintos. Si está infectado con uno de estos y genera una respuesta inmune exitosa, es muy posible que tenga un mayor riesgo de infección grave con uno de los otros serotipos. Los anticuerpos neutralizantes para uno de los tipos a menudo no son neutralizantes para los demás, sino que permiten que se active el mecanismo de receptor de anticuerpo de célula (infección más fácil de monocitos humanos), conocido como "ADE extrínseco". También hay un " ADE intrínseco”Visto con el dengue, que conduce a una mayor replicación viral dentro de las células de monocitos infectados antes de que revienten y liberen su contenido. Los mecanismos para eso aún se están trabajando, pero parecen implicar la supresión de las vías de las citocinas.

Se ha observado ADE con la infección por VIH (donde puede estar mediada por una de las vías del complemento , que se activa después de que un anticuerpo se une a su objetivo), con el Ébola (donde parece estar funcionando un mecanismo impulsado por el complemento completamente diferente ), con coxsackievirus (y otros picornavirus), y en muchos otros. Cabe señalar que la activación inadecuada del complemento puede causar problemas por sí misma, lo que puede contribuir a la gravedad de la enfermedad provocada por ADE; esto es particularmente notable en los virus respiratorios ( influenza y otros) y sus efectos en los pulmones.

Desde el punto de vista evolutivo, se imaginaría que el desarrollo de tales cosas estaría bajo una presión de selección positiva: los organismos superiores están constantemente luchando contra las infecciones virales al generar anticuerpos contra ellas, por lo que algo que haga que esto sea contraproducente probablemente sería una ventaja para cualquier virus que ataca a tales un mecanismo. Por lo tanto, el ADE no es una excepción extraña en las infecciones virales, desafortunadamente, está bastante extendido.

Y de la misma manera que las infecciones virales pueden involucrar ADE, también pueden hacerlo las respuestas de anticuerpos generadas por las vacunas. En la década de 1960 se probó una vacuna de virus inactivados contra el VRS (virus sincitial respiratorio) que, en ensayos en humanos, provocó que los bebés padecieran peores casos de VRS. Este efecto se ha duplicado con RSV en cultivos celulares y en modelos de primates , y una hipótesis ha sido que (como con el ADE extrínseco del dengue), las regiones expuestas de los anticuerpos unidos a las partículas virales se unen a su vez a receptores en humanos. superficies de la celda, y permitir que se lleven a la celda más directamente. Un candidato a vacuna inactivada contra el sarampión de la década de 1960 mostró efectos similares .

Aquí hay un artículo reciente que lleva todo esto al contexto de la pandemia actual. Y dado que esta publicación hasta ahora ha sido bastante sombría, te alegrará saber que las noticias comienzan a mejorar en este momento. Por un lado, el coronavirus actual no parece infectar productivamente a los macrófagos, que son, con mucho, el principal objetivo de ese mecanismo ADE de captación de anticuerpos y receptores. El coronavirus MERS relacionado pudo hacer esto, pero no el SARS-CoV-2, afortunadamente. Por lo tanto, los dos mecanismos observados en (por ejemplo) el dengue no parecen ser tan preocupantes. Sin embargo, las cosas impulsadas por el complemento todavía están sobre la mesa y, de hecho, encajan bien con el daño pulmonar de "tormenta de citocinas" que se observa en pacientes graves.

Pero como dice ese nuevo artículo, hasta ahora " No se ha establecido un papel definitivo para el ADE en las enfermedades por coronavirus humano ". Eso puede ser un poco sorprendente, si ha estado viendo historias preocupantes sobre la mejora dependiente de anticuerpos durante los últimos meses. Eso no significa que ADE no pueda estar funcionando, por supuesto, solo que no tenemos la evidencia sólida de que lo esté. Otra sorpresa en esa línea: se ha hablado mucho sobre un posible efecto protector de una infección previa con los otros coronavirus respiratorios. Bueno, hay un lado negativo: los anticuerpos producidos contra ellos podrían potencialmente empeorar la infección por SARS-CoV-2 a través del ADE, si no son neutralizantes.

Ahora, también ha habido preocupaciones sobre el ADE con las vacunas contra el coronavirus. Este es otro caso en el que haber realizado todo el trabajo contra la epidemia de SARS de 2003 ha generado grandes dividendos este año. Algunos de los primeros intentos de una vacuna contra el SARS mostraron efectos ADE en modelos de ratón, y el trabajo posterior mostró que esto parecía estar relacionado no tanto con la respuesta de anticuerpos como con la respuesta de las células T. Específicamente, una respuesta fuerte "Th2" (en contraposición a más Th1 o un equilibrio entre los dos ), se relacionó con la patología pulmonar. Esas son subdivisiones de las células T CD4 +, según las citocinas que producen, y estos resultados alertaron a todos para que estén atentos a eso. Los estudios de inmunogenicidad en ratones con las vacunas candidatas actuales no mostraron estos efectos.

En modelos de primates, hubo informes sobre el frente anterior del SARS como este : cuatro péptidos diferentes como candidatos a vacunas, tres de los cuales parecían generar respuestas protectoras y uno empeoraba las cosas. Pero eso también les recordó a todos que deben observar con atención, y debe tenerse en cuenta que los modelos de primates para las vacunas actuales contra el SARS-CoV-2 tampoco mostraron signos de esto. Tampoco todo el trabajo anterior sobre el SARS en primates funcionó: estos dos estudios fueron bien, sin signos de ADE. Pero siendo la inmunología lo que es, uno tiene que observar cuidadosamente a medida que avanza hacia los humanos, y los ensayos clínicos que hemos estado viendo leídos han estado alertas a estas posibilidades. Hasta ahora tan bueno.

Esta ha sido la razón por la que hemos visto tantas vacunas que se encargan de poner la proteína Spike en su conformación de "prefusión". La preocupación ha sido que si se generan anticuerpos contra él después de que ha tenido la oportunidad de unirse a las células humanas, eso le brinda una mejor oportunidad para las células no neutralizantes (y, por lo tanto, potencialmente una mejor probabilidad de ADE). Y habrá notado el énfasis en neutralizar los títulos de anticuerpos a lo largo del camino también; eso habría estado allí de todos modos, pero una alta proporción de anticuerpos neutralizantes absolutos también es una protección contra el aumento de la enfermedad impulsado por anticuerpos.

En este punto, diría que la principal preocupación por cualquier efecto de ADE sería si el coronavirus muta hasta el punto de que los anticuerpos generados por las vacunas actuales se vuelvan no neutralizantes. Y honestamente, no veo que eso suceda (ciertamente no parece haber sucedido todavía). Dirigirse a la proteína Spike es otro gran beneficio que obtuvimos del trabajo anterior sobre el SARS; lo que sugirió que (por ejemplo) apuntar a la proteína Nucleocapsid (N) era más riesgoso. Con Spike, pones al virus en un aprieto evolutivo: evadiendo los anticuerpos mientras intentas no perder la capacidad de unirse a la proteína ACE2 humana. Hasta ahora, parece un camino demasiado estrecho para que el virus lo atraviese.


Fuente: https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/12/18/antibody-dependent-enhancement


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